Πρόοδος στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Πρόσφατα, εντός του 2016 έχουν συμβεί πολλές εξελίξεις στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Οι εξελίξεις αυτές αφορούν κυρίως την θεραπεία του ορμονοευαίσθητου καρκίνου του μαστού (ορμονοθεραπεία ),την χημειοθεραπεία τη στοχεύουσα θεραπεία και την ανοσοθεραπεία. Οι εξελίξεις αυτές κάνουν τους ιατρούς αλλά και τους ασθενείς πιο αισιόδοξους. Το σημαντικό είναι ότι αναμένονται πολλές καινούργιες μελέτες που θα δώσουν ακόμη περισσότερα όπλα στην μάχη του καρκίνου του μαστού.

ΟΡΜΟΝΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Ένας πολύ σημαντικός τομέας της ορμονοθεραπείας είναι η επικουρική ορμονοθεραπεία μετα από την χειρουργική αφαίρεση ενός κακοήθους όγκου, ER+. Μέχρι πρόσφατα η καθιερωμένη διάρκεια χορήγησης της ορμονικής θεραπείας ήταν 5 έτη. Νεότερες μελέτες όπως οι MA-17, NSABP-B33 και ABCSG-6A απέδειξαν ότι η παρατεταμένη χορήγηση της ορμονοθεραπείας μέχρι και για διάστημα 10 ετών, βελτιώνει τον κίνδυνο υποτροπής και την συνολική επιβίωση. Στις μελέτες αυτές ερεύνησαν τη χορήγηση αναστολέων της αρωματάσης μετα από ταμοξιφαινη για πέντε έτη. Οι μελέτες αυτές όμως δεν έδωσαν απάντηση στο ερώτημα της παρατεταμένης χορήγησης αναστολέων της αρωματάσης μετα από αρχική χορήγηση τους για πέντε έτη. Στο τελευταίο παγκόσμιο συνέδριο καρκίνου του μαστού του Σαν Αντόνιο παρουσιάστηκαν τρεις νέες μελέτες που εξετάζουν την παρατεταμένη χορήγηση αυτών των φαρμάκων .Οι μελέτες ήταν οι NASPB B-42, IDEAL, DATA. Η μελέτη NSABP-42 μελέτησε την παρατεταμένη χορήγηση της λετροζόλη σε ασθενείς που είχαν λάβει αρχικά 5 έτη επικουρικής ορμονοθεραπείας με αναστολέα αρωματάσης(είτε μόνο του είτε σε συνέχεια μετα ταμοξιφαινη).Μελετήθηκαν 3923 ασθενείς να λάβουν ακόμη 5 έτη θεραπείας με λετροζόλη η εικονικό φάρμακο. Η παρακολούθηση διήρκεσε 6.9 έτη. Η παρατεταμένη χορήγηση λετροζόλης είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική αύξηση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή με μείωση του κίνδυνου υποτροπής στον ετεροπλευρο μαστό κατά 29% και μείωση του κινδύνου απομακρυσμένης υποτροπής κατά 28%.. Οι μελέτες IDEAL και DATA είχαν παρόμοια αποτελέσματα. Το συμπέρασμα που προέκυψε είναι ότι δεν αποδείχθηκε όφελος για όλες τις ασθενείς από την παρατεταμένη επικουρική ορμονοθεραπεία και θα πρέπει να γίνεται επιλογή των ασθενών που θα την λάβουν. Απαιτείται βεβαίως προσεκτική παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας. Η μικρή ηλικία και ο υψηλός κίνδυνος υποτροπής μαζί με τις προυπάρχουσες συνοσηρότητες μπορούν να διακρίνουν τις ομάδες ασθενών που θα ωφεληθούν . Στο μέλλον η ανάπτυξη γενομικης ανάλυσης μπορεί να βοηθήσει στην επιλογή αυτών των ασθενών.

Οι αναστολεις του PI3K/MTOR και οι αναστολεις της κυκλινης-εξαρτωμενης κινασης CDK4/6 είναι πλέον διαθέσιμοι .Οι νεότερες αυτές θεραπείες απέδειξαν σε πολλές πρόσφατες μελέτες ότι μπορούν να αντιστρέψουν την αντίσταση στην ορμονοθεραπεία σε ασθενείς που ήταν αρχικά ευαίσθητοι στην ορμονική αγωγή.
Το palbociclib, είναι ο πρώτος αναστολέας CD4/6 που έχει εγκριθεί. Στις μελέτες PALOMA-2 και PALOMA-3 εδειξε σε συνδυασμό είτε με λετροζόλη είτε με fulvestrant σημαντική αύξηση της επιβίωσης ασθενών με τοπικά προχωρημένο η μεταστατικό καρκίνο μαστού. Το ribociclib που ανήκει στη ίδια ομάδα και έχει δείξει πολύ καλά αποτελέσματα στη μελέτη MONALEESA-2, που παρουσιάστηκε στο ESMO 2016. Ο συνδυασμός ribociclib και λετροζόλης έδειξε σημαντικό όφελος του διαστήματος ελευθέρου υποτροπής σε σχέση με τη χορήγηση μόνο λετροζόλης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει πριν ορμονική θεραπεία. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα έδειξε η μελέτη MONARCH-1,φασης 2,που μελέτησε τη χορήγηση μονοθεραπείας με abemaciclib. Αναμένονται αποτελέσματα από τις μελέτες MONARCH-2 και MONARCH-3, για το συνδυασμό abemaciclib και fulvestrant, και το συνδυασμό με μη στεροειδη αναστολέα της αρωματάσης, σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με τοπικά προχωρημένο/μεταστατικό ορμονοευαισθητο καρκίνο μαστου. Αναμένονται νέες μελέτες για το αν οι αναστολεις CDK 4/6 μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού.

Οι αναστολεις της οδού PI3K/AKT/MTOR έχουν δείξει σε πολλές μελέτες δυνατότητα επαναφοράς της ορμονοευαισθησίας σε ασθενείς με καρκίνο μαστού Το everolimus χρησιμοποιείται απο το 2014 στην δεύτερη γραμμή θεραπείας σε μεταστατικό ορμονοευαισθητο καρκίνο μαστού σε συνδυασμό με εξεμεστάνη. Ο συνδυασμός everolimus και fulvestrant έχει μελετηθεί σε μελέτες φάσης 2 και έχει αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματικός σε προθεραπευμένες ασθενείς. Πρόσφατα αποτελέσματα από την μελέτη BOLERO-4, έδειξαν ότι ο συνδυασμός everolimus και λετροζόλης, είναι αποτελεσματικός και στην πρώτη γραμμή θεραπείας.

Οι μεταλλάξεις της PIK3CA είναι πολύ συχνές στον ορμονοευαισθητο καρκίνο μαστού και η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη που παράγεται είναι συνεχώς ενεργή και αποτελεί στόχο ειδικών αναστολέων της PI3K. Ο πρώτος αναστολέας PI3K, το buparlisib, μελετήθηκε στη μελέτη BELLE-2. Στη μελέτη αυτή που ανακοινώθηκε στο Σαν Αντόνιο 2016,η προσθήκη του buparlisib σε θεραπεία με fulvestrant σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με ορμονοευαισθητο προχωρημένο η μεταστατικό καρκίνο, έδειξε σημαντική βελτίωση στο διάστημα ελεύθερο υποτροπής, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με υψηλή όμως τοξικότητα. Φαίνεται πως είναι απαραίτητη η ανάπτυξη ικανού βιοδείκτη για τη χρησιμοποίηση αυτής της στοχεύουσας θεραπείας.

HER2 ΘΕΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Η προσθήκη του μονοκλονικού αντισώματός pertuzumab, έναντι του HER 2 στο μεταστατικό HER2 + καρκίνο μαστού, προσέφερε σημαντική βελτίωση του διαστήματος χωρίς υποτροπή αλλά και στη συνολική επιβίωση. Εντός του 2017 αναμένονται τα αποτελεσματα από τη μελέτη APHINITY,που εξετάζει τη χορήγηση επικουρικής θεραπείας με pertuzumab, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και trastuzumab.Ήδη το FDA έχει εγκρίνει τη χορήγηση του pertuzumab προ εγχειρητικά, σε πρώιμο καρκίνο του μαστού. Ο αναστολέας HER 2 neratinib, χορηγούμενο από του στόματος, έχει δείξει θετικά αποτελεσματα στη μελέτη EXTENTET, και είναι τοξικό .Το neratinib έχει δείξει όφελος στην μελέτη I-SPY 2, σε προεγχειρητική χορήγηση σε πρώιμο καρκίνο μαστού. Εντός του 2017, αναμένονται αποτελέσματα και για τον εκλεκτικό αναστολέα HER2 tucatinib που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελεσματα σε εγκεφαλικές μεταστάσεις. Αναμενονται επίσης τα αποτελέσματα από ενδιαφέρουσες μελέτες φάσης 3 σε μεταστατικούς ασθενείς, όπως η μελέτη SOPHIA με το νέο HER2 αντίσωμα margetuximab, και η μελέτη HERMIONE με το σύμπλεγμα λιποσωμιακης δοξορουμπικίνης/HER2 αντισώματος HER 2 MM-302.

ΤΡΙΠΛΑ ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Υπάρχει μεγάλη κινητικότητα για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού, ER-, PR- και HER2-διότι ο τύπος αυτός καρκίνου του μαστού έχει βαρύτερη πρόγνωση. Διάφοροι παράγοντες εξετάζονται εντατικά όπως το σύμπλεγμα αντιγόνου-φαρμάκου έναντι του trop-2 sacituzumab govitecan. Το κυτταροτοξικό φάρμακο που περιέχεται σε αυτό το μόριο, SN-38, είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ιρινοτεκάνης. Αναμενονται αποτελέσματα φάσης 2 μέσα στον επόμενο χρόνο. Ένας άλλος παράγοντας το glembatumumab vedotin, στοχεύει τη γλυκοπρωτείνη NMB, και συγκρίνεται με τη καπεσιταμπίνη σε μια μελέτη φάσης 2.

Τουλάχιστον πέντε αναστολεις της πόλυ (Adp-ribose) πολυμεράσης (PARP) αναμένουν έγκριση για BRCA+ τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού. Το olaparib, έχει εγκριθεί για τον καρκίνο των ωοθηκών, αλλά κανένας PARP-αναστολέας δεν έχει λάβει έγκριση έως τώρα για καρκίνο μαστού. Το veliparib,ένας άλλος αναστολέας PARP,έχει δείξει επιτυχή αποτελεσματα σε συνδυασμό με καρμποπλατίνα, σε προεγχειρητική στάδιο τριπλά αρνητικής νόσου, στη μελέτη I-SPY-2 .Οι αναστολεις-PARP niraparib,talazoparib και tucaparib μελετώνται για διάφορες ενδείξεις, που περιλαμβάνουν και τον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού.

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μέχρι σήμερα η ανοσοθεραπεία δεν έχει δείξει την ίδια επιτυχία στον καρκίνο του μαστού όπως στο μελάνωμα η τον πνεύμονα .Οι διάφοροι checkpoint inhibitors έχουν δείξει δραστικότητα σε τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού. Η μελέτη των αναστολέων PD-1,PDL-1 και CTLA-4 είναι συνεχής τόσο για τη μεταστατική όσο και για την πρώιμη νόσο.

Μερικοί τριπλά αρνητικοί καρκίνοι μαστού εκφράζουν υποδοχείς ανδρογόνων οι οποίοι μπορούν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους .Τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελεσματα έχουν παρουσιαστεί για την ενζαλουταμίδη και τη βικαλουταμίδη.

Η μετανάλυση της επικουρικής θεραπείας με διφωσφονικά σε πρώιμο καρκίνο μαστού ανέφερε μείωση υποτροπών και θανάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Ωστόσο η χρήση τους δεν έχει γίνει καθημερινή κλινική πράξη. Αν οι αναστολεις του RANK συνδέτη επιτύχουν παρόμοιο όφελος, μένει να αποδειχθεί. Η διάμεση ανάλυση της ABCCG-18 για την επικουρική χορήγηση denosumab, έδειξε όφελος στο διάστημα ελεύθερο νόσου σε ορμονοευαισθητο καρκίνο μαστού. Αναμενονται τα αποτελεσματα της μελέτης D-CARE,για την επικουρική χορήγηση denosumab σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο μαστού.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Πολλές δικαιολογημένες ελπίδες έχουν εναποτεθεί στην εντατικά συνεχιζόμενη έρευνα της θεραπείας του καρκίνου του μαστού. Οι προτεραιότητες όμως αναμενονται να κατευθυνθούν στους τομείς της γενομικης ανάλυσης, της επακριβούς ιατρικής πράξης, της ανάλυσης κόστους-οφέλους, της οικονομικής τοξικότητας και της πρόσβασης σε ογκολογικά φάρμακα και υπηρεσίες διαφόρων ομάδων ασθενών . Υπάρχουν λοιπόν υψηλές προσδοκίες ότι η θεραπεία των ασθενών θα συνεχισθεί με καινοτόμα φάρμακα και μεθόδους υψηλότερης ποιότητας ευκολότερης προσβασιμότητας, χαμηλότερης τοξικότητας για ακόμη καλυτέρα αποτελεσματα.

Σεραφείμ Καλτσάς
Παθολόγος Ογκολόγος

Βασίλειος Μπαρμπούνης MD,PhD
Παθολόγος Ογκολόγος
Γ’ Ογκολογική Κλινική
Νοσοκομείο Μετροπόλιταν