Ημικρανία: Νεώτερες θεραπευτικές εξελίξεις

Θεόδωρος Σ. Κωνσταντινίδης
Δρ. Νευρολόγος
Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Κλινικής Νευροφυσιολογίας
Ε. Γραμματέας Ελληνικής Εταιρείας Κεφαλαλγίας

Η ημικρανία είναι μία εξαιρετικά συχνή πρωτοπαθής κεφαλαλγία, η οποία προσβάλλει το 12% του γενικού πληθυσμού, με λόγο γυναικών/ανδρών=2.51.

Αποτελεί το 90% του συνόλου των ασθενών με υποτροπιάζουσα κεφαλαλγία, που επισκέπτονται τους παρόχους της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας, τόσο στον ιδιωτικό όσο και το δημόσιο τομέα2. Ο λόγος της επίσκεψης είναι η (αρκετά συχνά) ισχυρή ένταση της κεφαλαλγίας, που ταλαιπωρεί και φοβίζει τους ασθενείς. Σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας Κεφαλαλγίας (Πίνακας 1) η ένταση της κεφαλαλγίας κατά την ημικρανική κρίση κυμαίνεται από μέτρια έως ισχυρή και αν μείνει αθεράπευτη διαρκεί από 4 έως 72 ώρες. Η πολύωρη ή πολυήμερη κεφαλαλγία ισχυρής έντασης οδηγεί τον ασθενή σε σοβαρότατη έκπτωση της καθημερινής του λειτουργικότητας, με βαρύτητα, βαθμολογημένη από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας3 (Π.Ο.Υ.), ισοδύναμη της τετραπληγίας ή της ενεργού ψύχωσης ή της άνοιας. Αυτός είναι ο λόγος που η Π.Ο.Υ., υπολογίζοντας, κατά μέσο όρο, το συνολικό χρόνο αναπηρίας στη ζωή των ασθενών και σε συνδυασμό με τον επιπολασμό της νόσου, κατέταξε την ημικρανία 6η αιτία αναπηρίας, μεταξύ των παθήσεων όλων των ειδικοτήτων, με βάση τα έτη διαβίωσης με αναπηρία4 (YLD, Years Lived with Disability). Ο υποπληθυσμός των ημικρανικών ασθενών με τη μεγαλύτερη έκπτωση της λειτουργικότητάς τους στην καθημερινή τους ζωή και άρα τη μέγιστη διαβίωση με αναπηρία, είναι οι ασθενείς με χρόνια ημικρανία, οι οποίοι αποτελούν το 2% του γενικού πληθυσμού5 (Πίνακας 2).

Η βαρύτητα της λειτουργικής έκπτωσης των ασθενών καθιστά επείγουσα την αναγκαιότητα θεραπευτικής παρέμβασης, αλλά και ευπρόσδεκτη κάθε νέα θεραπευτική παρέμβαση που βελτιώνει έστω εν μέρει το τρέχον θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Η αντιμετώπιση της οξείας φάσης της ημικρανίας (δηλ. της ημικρανικής κρίσης) καλύπτεται από τις ειδικές για την ημικρανία τριπτάνες και τα μη ειδικά αντιφλεγμονώδη & αναλγητικά φάρμακα. H αποτελεσματικότητά τους έχει ως μέγιστο τη μείωση της έντασης του πόνου στις 2 ώρες στο 51% των ασθενών και ελευθερία από τον πόνο επί 24ωρο στο 27%6.

Η τρέχουσα διαθέσιμη προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή (Πίνακας 3) κυριαρχείται από φάρμακα που επαναστόχευσαν την ημικρανία, αφού αρχικά χρησιμοποιήθηκαν σε διαφορετικές θεραπευτικές κατηγορίες (π.χ. αντιυπερτασικά, αντιεπιληπτικά, αντικαταθλιπτικά). Ακόμη και η σχετικά πρόσφατη (από το 2013) έγκριση της Αλλαντικής Τοξίνης (Botulinum Toxin, Botox™) στη χρόνια ημικρανία συνιστά επαναστόχευση από άλλες θεραπευτικές κατηγορίες (δυστονίες, σπαστικότητα κλπ). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα της τρέχουσας προφυλακτικής αγωγής αποτιμάται με τη μείωση των ημερών του ημικρανικού πόνου ανά μήνα, συγκριτικά με τις μέρες πόνου πριν από την έναρξη της θεραπείας και κυμαίνεται από 0.4 έως 3.4 μέρες περισσότερες από το placebo6, με την πλειοψηφία των φαρμάκων να επιτυγχάνει μείωση πέριξ των 1.4 ημερών πόνου6. Το αποτέλεσμα αυτό είναι μέτριο και το θεραπευτικό κενό που απομένει διεκδικούν να το καλύψουν οι νεότερες θεραπείες που μας προτείνονται. Aπό αυτές επιλέγουμε, για συνοπτική παρουσίαση, μόνο όσες ολοκλήρωσαν επιτυχείς κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ και η έγκριση της κυκλοφορίας τους θεωρείται βέβαιη, καθώς και αυτές που είναι ήδη εγκεκριμένες.

DITANS
H κατηγορία αυτή περιλαμβάνει δραστικές ουσίες που δρουν αγωνιστικά στους υποδοχείς σεροτονίνης 1F (5HT1F) και χρησμοποιούνται στην οξεία φάση της ημικρανίας, την ημικρανική κρίση. Οι τριπτάνες διαφοροποιούνται από τα Ditans, στο ότι δρουν ως αγωνιστές των υποδοχέων 5ΗΤ1Β και 5ΗΤ1D και για το λόγο αυτό έχουν αγγειοσυσπαστική δράση ενώ τα Ditans όχι. Το Lasmiditan είναι το μοναδικό της κατηγορίας που ολοκλήρωσε επιτυχώς 2 μελέτες φάσης ΙΙΙ (Πίνακας 4), με αποτελεσματικότητα μεγαλύτερη του placebo, από 12.9% στα 100mg έως 16.9% στα 200mg. Ωστόσο παρενέργειες όπως ζάλη, υπνηλία, κόπωση, ναυτία, λήθαργος και παραισθησίες ήταν σημαντικά συχνότερες από το placebo.

GEPANTS
Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει μόρια χαμηλού μοριακού βάρους που ανταγωνίζονται τους υποδοχείς του CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), το οποίο διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην παθοφυσιολογία της ημικρανίας. Η δράση των gepants στοχεύει στην ύφεση της ημικρανικής κρίσης, όπως οι τριπτάνες και τα Ditans. Τα πρώτα gepants (Olcegepant, Telcagepant) αν και αποτελεσματικά αποσύρθηκαν λόγω ηπατοτοξικότητας. Δύο νεώτερα μόρια της ίδιας κατηγορίας, το Ubrogepant και το Rimegepant, διενεργούν τώρα μελέτες φάσης ΙΙΙ. Ωστόσο οι μελέτες φάσεις ΙΙb έδειξαν μέτρια αποτελεσματικότητα στην ελευθερία από τον πόνο στις 2 ώρες: 25.5% για το Ubrogepant vs 8.9% για το Placebo7 (16.6% περισσότερο από το Placebo) και 32.9% για το Rimegepant 150mg vs 35% του Sumatriptan 100mg και vs 15.3% του Placebo.

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΤΑ ΤΟΥ CGRP Η ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΟΥ (mAbs)

Τέσσερα μονοκλωνικά αντισώματα ολοκλήρωσαν μελέτες φάσης ΙΙΙ για την επεισοδιακή και χρόνια ημικρανία και σύντομα αναμένεται η έγκρισή τους: Eptinezumab, Erenumab, Fremanezumab και Galcanezumab. Από αυτά το Erenumab αποκλείει τους υποδοχείς του CGRP, ενώ τα υπόλοιπα ανταγωνίζονται το ίδιο το μόριο του CGRP. Η οδός χορήγησης του Eptinezumab είναι ενδοφλέβια, μία φορά ανά 3μηνο, ενώ όλων των υπολποίπων υποδόρια, μία φορά το μήνα. Μόνο το Fremanezumab χορηγείται και ανά τρίμηνο υποδορίως, με την ίδια αποτελεσματικότητα όπως η μία φορά ανά μήνα. Οι μελέτες φάσης ΙΙΙ δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί και οι πληροφορίες της αποτελεσματικότητάς τους προέρχονται από ανακοινώσεις συνεδρίων. Στους Πίνακες 5 & 6, αναφέρουμε ενδεικτικά τα αποτελέσματα των δύο μελετών φάσης III του Erenumab, όπως αυτά ανακοινώθηκαν τον Απρίλιο του 2017, στο 69ο ετήσιο συνέδριο της Αμερικάνικης Ακαδημίας Νευρολογίας, στη Βοστώνη, καθώς και των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ του Fremanezumab, που ανακοινώθηκαν στο 18ο συνέδριο της Διεθνούς Εταιρείας Κεφαλαλγίας, το Σεπτέμβριο του 2017, στο Vancouver. Γενικά η αποτελεσματικότητα όλων των mAbs είναι παρόμοια. Η μείωση των ημερών ημικρανίας ανά μήνα κυμαίνεται από -1.1 έως -2.8 περισσότερο από το Placebo και πέριξ του -2.5 για τη χρόνια ημικρανία6. Το μεγάλο προτέρημα της κατηγορίας των mAbs είναι ότι οι παρενέργειές τους είναι ίσες με το placebo. Η συμμόρφωση των ημικρανικών ασθενών στις τρέχουσες φαρμακευτικές θεραπείες είναι πενιχρή. Δηλαδή, έξι μήνες και ένα έτος μετά την έναρξη της προφυλακτικής αγωγής συμμορφώνεται στη λήψη της θεραπείας μόνο το 26% και 17% αντίστοιχα9. Αυτό οφείλεται κατά κύριο λόγο στην εμφάνιση παρενεργειών και το δύσκολο καθημερινό δοσολογικό σχήμα. Η απουσία παρενεργειών και η απλότητα της μηνιαίας ή τριμηνιαίας υποδόριας χορήγησης αναμένεται να μεγιστοποιήσει τη συμμόρφωση και έμμεσα την αποτελεσματικότητα.

ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΕΓΕΡΤΕΣ
Πρόκειται για φορητές συσκευές, ατομικής χρήσης, που παράγουν επαναλαμβανόμενους ηλεκτρικούς παλμούς ή μονήρεις μαγνητικούς παλμούς. Εφαρμόζονται στην κατανομή συγκεκριμένων εγκεφαλικών συζυγιών ή εγκεφαλικών περιοχών εξωκρανιακά και επιτυγχάνουν θεραπευτικό αποτέλεσμα τόσο στην οξεία φάση της ημικρανικής κρίσης όσο και σαν προφυλακτική αγωγή. Τρεις συσκευές έχουν δημοσιεύσει μέχρι στιγμής μελέτες φάσης ΙΙΙ και έλαβαν τις απαραίτητες εγκρίσεις κυκλοφορίας10.

Συσκευή Cefaly (Εικόνα 1)
Τοποθετείται στο μέτωπο καθημερινά και δίνει επί 20 λεπτά επαναλαμβανόμενο ηλεκτρικό ερεθισμό. Ο ερεθισμός στοχεύει το υπερκόγχιο και υπερτροχίλιο νεύρο, που είναι κλάδοι του τριδύμου. Το Cefaly μείωσε τις ημέρες του ημικρανικού πόνου από 6.94 σε 4.88 (διαφορά -2.06), ενώ στο Placebo σκέλος (sham device) οι 6.54 μέρες μειώθηκαν σε 6.22 (διαφορά -0.32)11. Η συσκευή είναι εξαιρετικά ασφαλής, χωρίς παρενέργειες. Θα πρέπει να διευκρινισθεί ότι ο τρόπος δράσης του Cefaly δεν έχει καμμία ομοιότητα με το TENS που διενεργούν οι φυσικοθεραπευτές και το οποίο δεν έχει καμμία ένδειξη στην ημικρανία ή άλλες πρωτοπαθείς κεφαλαλγίες. Kοστίζει 290€ και χρήζει αγοράς αναλωσίμου ανά 2 μήνες, αξίας 19€. Εισάγεται στην Ελλάδα και δεν καλύπτεται από τον ΕΟΠΥΥ.

Συσκευή gammaCore (Εικόνα 2)
Τοποθετείται στον τράχηλο, στο πρόσθιο χείλος του στερνοκλειδομαστοειδή μυ και ερεθίζει το πνευμονογαστρικό νεύρο. H συσκευή αυτή φαίνεται ότι έχει αποτέλεσμα στην οξεία φάση και την προφύλαξη της αθροιστικής κεφαλαλγίας10, αλλά όχι της χρόνιας ημικρανίας12, ενώ δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές σχετικά με την επεισοδιακή ημικρανία.
Οι παρενέργειές του είναι παροδικό βράγχος φωνής, τοπικός μυικός πόνος, δερματικός ερεθισμός και παραισθησίες.
Δεν αντιπροσωπεύεται στην Ελλάδα. Στη Μ. Βρετανία που κυκλοφορεί πωλείται αντί 550£ και χρήζει αγοράς νέας συσκευής κάθε 50 μέρες, γιατί δεν επαναφορτίζεται10.

Spring TMS (Εικόνα 3)
Έχει λάβει έγκριση για χρήση στην οξεία φάση της ημικρανίας με αύρα, αλλά όχι σαν προφύλαξη. Εφαρμόζεται ινιακά στη φάση της αύρας ή στην αρχή της κεφαλαλγίας για να αποτρέψει τον επερχόμενο ημικρανικό πόνο, χορηγώντας δύο διαδοχικούς παλμούς. Η δυάδα των παλμών επαναλαμβάνεται ανά 15 λεπτά μέχρι ύφεσης της κεφαλαλγίας ή μέχρι να συμπληρωθούν δύο ώρες. Ελευθερία πόνου στις 2 ώρες παρουσιάζει το 39% με το Spring TMS vs 22% του Placebo (Sham device), δηλ. 17% υπεροχή από το Placebo13. Δεν αντιπροσωπεύεται στην Ελλάδα. Στη Μ. Βρετανία που κυκλοφορεί παραχωρείται από την εταιρεία που το αντιπροσωπεύει δωρεάν τους πρώτους 3 μήνες και στη συνέχεια νοικιάζεται αντί ποσού 158£ ανά μήνα10. Οι παρενέργειές του είναι ήπιες και παροδικές όπως ζάλη, παροδική αστάθεια, παραισθησίες κεφαλής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Hirtz D, et al. How common are the “common” neurologic disorders? Neurology 68:326–337, 20
2. E. Anne MacGregor. Migraine. Ann Intern Med. 2017;166(7):ITC49-ITC64.
3. Harwood R, et al. Current and future worldwide prevalence of dependency, its relationship to total population, and dependency ratios. Bulletin of the World Health Organization 2004;82:251-258.
4. Voss T, et al Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet 2015;386:9995;743-800.
5. Schwedt T. Chronic migraine. BMJ 2014;348:g1416.
6. Charles A. Migraine. N Engl J Med 2017;377:553-61.
7. Voss T. et al. A phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ubrogepant for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2016;36(9):887-98.
8. Marcus R., et al. BMS-927711 for the acute treatment of migraine: A double-blind, randomized, placebo controlled, dose-ranging trial. Cephalalgia 2014, Vol 34(2) 114–125.
9. Hepp Z, et al. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia 2015; 35:478-488.
10. Miller S, et al. Neurostimulation in the treatment of primary headaches. Practical Neurology 2016;16:362-375.
11. Schoenen J, et al. Migraine prevention with a supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology 2013; 80: 697-704.
12. Silberstein S, et al. Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for Chronic Migraine Prevention in a Propective, Randomized, Sham-Controlled Pilot Study (the EVENT Study): report from the Double-blind Phase. Headache 2014;54:1–74.
13. Lipton RB, et al. Single-pulse transcranial magnetic stimulation for acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind, parallel-group, sham-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:373–80.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1.

Διαγνωστικά κριτήρια ημικρανίας (ΙCHD-3b*):

Α. Τουλάχιστον 5 κρίσεις, οι οποίες πληρούν τα κριτήρια Β-Δ.
Β. Κρίσεις κεφαλαλγίας διάρκειας 4-72 ωρών (χωρίς θεραπεία ή μετά από αποτυχία της θεραπείας).
Γ. Η κεφαλαλγία έχει τουλάχιστον 2 από τα παρακάτω 4 χαρακτηριστικά:

1.Μονόπλευρη εντόπιση του πόνου

2.Σφύζοντα χαρακτήρα

3.Μέτρια ή ισχυρή ένταση.

4.Επιδεινώνεται με συνηθισμένη σωματική δραστηριότητα (π.χ. περπάτημα ή ανέβασμα   σκάλας) ή οδηγεί σε αποφυγή της.

Δ. Κατά τη διάρκεια της κεφαλαλγίας υπάρχει ένα από τα παρακάτω:

1.Ναυτία  ή/και έμετος.

2.Φωτοφοβία και ηχοφοβία

Ε. Δεν εξηγείται καλυτέρα από άλλη διάγνωση της ICHD-3b

* International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition (beta version). Cephalalgia

33(9) 629–808, 2013.

ΠΙΝΑΚΑΣ 2.

Διαγνωστικά κριτήρια χρόνιας ημικρανίας (ΙCHD-3b*):

Α. Κεφαλαλγία (όμοια με τύπου τάσεως ή/και όμοια με ημικρανία), για ≥15 μέρες ανά μήνα, για >3μήνες, η οποία πληροί τα κριτήρια Β και Γ.
Β. Προσβάλλει ασθενή που είχε τουλάχιστον 5 κρίσεις κεφαλαλγίας που πληρούσαν τα κριτήρια Β-Δ της 1.1 Ημικρανίας χωρίς αύρα ή/και κριτήρια Β και Γ της 1.2 Ημικρανίας με αύρα.
Γ. Για ≥8 μέρες ανά μήνα, επί >3μήνες, πληροί οποιοδήποτε από τα παρακάτω:

1. τα κριτήρια Γ και Δ της 1.1 Ημικρανίας χωρίς αύρα
2. τα κριτήρια Β και Γ της 1.2 Ημικρανίας με αύρα
3. πιστεύει ο ασθενής ότι η κεφαλαλγία του κατά την έναρξή της ήταν ημικρανία και υποχωρούσε με τη χρήση μιας τριπτάνης ή ενός παράγωγου της εργοταμίνης.

Δ. Δεν εξηγείται καλυτέρα από άλλη διάγνωση της ICHD-3b

* International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition (beta version). Cephalalgia
33(9) 629–808, 2013.

Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Κεφαλαλγίας για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της ημικρανίας. http://kefalalgia.gr/images/PDF/KO_HMIKRANIA_2017.pdf

* Ναυτία, φωτοφοβία, ηχοφοβία
https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-announces-positive-results-for-second-phase-3-study-of-lasmiditan-for-the-acute-treatment-of-migraine-300499684.html

ΕΙΚΟΝΑ 1.

http://cefalymedical.gr/el

ΕΙΚΟΝΑ 2.

http://gammacore.co.uk/about-gammacore#!prettyPhoto

ΕΙΚΟΝΑ 3.

http://www.eneura.co.uk